Atopische dermatitis (AD) is een veelvoorkomende, chronische huidaandoening die wereldwijd bij 15–20% van de kinderen voorkomt.1 De klachten ontstaan vaak al in het eerste levensjaar en komen bij baby’s vooral voor op het gezicht, de wangen en in huidplooien.²

De eerste behandelstap bestaat doorgaans uit het versterken van de huidbarrière met indifferente zalven of crèmes. Wanneer dit onvoldoende werkt kan worden overgestapt op een topicale corticosteroïd (TCS). Echter kunnen bijwerkingen zoals huidatrofie optreden bij deze middelen, met name bij langdurig gebruik op gevoelige huidzones of langdurig gebruik van een hoge klasse corticosteroïd.^1,3,4 

Topische calcineurineremmers (TCI’s), pimecrolimus (Elidel) en tacrolimus (Protopic) grijpen specifiek in op de aanmaak van cytokines door T-cellen, en remmen daarmee de eczeemreactie. Ze worden voornamelijk ingezet als onderhoudsbehandeling ter preventie van opvlammingen, als ondersteuning bij het afbouwen van TCS, op gevoelige huiddelen, als alternatief bij intolerantie voor TCS of bij onvoldoende werkzaamheid van TCS. 

Pimecrolimus is geregistreerd voor de behandeling van milde tot matige AD bij kinderen vanaf drie maanden.⁵ Dit artikel biedt een overzicht van de studies die de effectiviteit en langetermijnveiligheid van pimecrolimus bij zuigelingen en jonge kinderen onderzoeken.

PETITE-studie: 5 jaar durende studie bij zuigelingen

De PETITE-studie is de grootste en langstdurende studie naar pimecrolimus (PIM) bij baby’s. In deze vijfjarige, prospectieve en gerandomiseerde studie werden 2.418 zuigelingen tussen 3 en 12 maanden oud behandeld met pimecrolimus 1% crème of TCS.⁶

De belangrijkste resultaten:

• Effectiviteit: Behandelsucces werd gedefinieerd door een IGA-score van 0 (‘clear’) of 1 (‘almost clear’). Na drie weken hadden ruim 50% van de kinderen uit beide groepen een IGA-score van 0 of 1 (PIM, 52,6%; TCS, 50,5%, gezicht: PIM, 61,0%; TCS, 61,8%). Na vijf jaar was dit 88,7% in de pimecrolimusgroep, tegenover 92,3% in de TCS-groep. Bij eczeem in het gezicht waren deze percentages zelfs 96,6% vs. 97,2%.
• Corticosteroïdsparend effect: Gebruik van TCS was toegestaan in de pimecrolimusgroep bij verergering van het eczeem. In de pimecrolimusgroep was het mediane TCS gebruik slechts 7 dagen gedurende de vijf jaar (Q1: 0, Q3: 49 dagen) tegenover 178 dagen (Q1: 77, Q3: 396 dagen) in de TCS-groep. Maar liefst 36% van de kinderen in de pimecrolimusgroep had in vijf jaar helemaal geen TCS nodig.
• Veiligheid: De incidentie van ernstige bijwerkingen (SAEs) was vergelijkbaar (20,5% bij pimecrolimus vs. 17,3% bij TCS). Ernstige infecties kwamen eveneens even vaak voor (13,0% vs. 12,4%). Mildere infecties zoals bronchitis, impetigo, nasofaryngitis en geïnfecteerd eczeem kwamen statistisch iets vaker voor bij pimecrolimus gebruik.
• Geen invloed op immuniteit: De vaccinresponsen waren normaal in beiden groepen en B- en T-celprofielen bleven binnen de referentiewaarden.
  De PETITE-studie levert hiermee sterk bewijs dat pimecrolimus bij zuigelingen vanaf drie maanden effectief en veilig kan worden ingezet als behandeling voor milde tot matige AD. 
  

Langetermijnveiligheid: aanvullende studies 

Bij eczeem is de huidbarrière verstoord, vaak door genetische factoren zoals mutaties in het filaggrin-gen. Hierdoor kunnen allergenen – bijvoorbeeld pollen, huisstofmijt of voedselproteïnen – gemakkelijker het lichaam binnendringen via de huid. Het immuunsysteem reageert hierop met een Th2-gedreven afweerreactie, waardoor het allergeen door de T-geheugencellen wordt ‘onthouden’ en er een gevoeligheid wordt opgebouwd. De T-cellen verspreiden zich via de bloedbaan naar verschillende organen. Wanneer het lichaam opnieuw wordt blootgesteld aan het allergeen, bijvoorbeeld door inname van voedsel of door de lucht, ontstaat een snelle en sterke immuunreactie.^1,2,3 Een allergie is ontstaan. 

Naast PETITE zijn meerdere langetermijnstudies uitgevoerd naar het gebruik van pimecrolimus bij kinderen:

1. Papp et al. (2005) – 2 jaar

In deze open-label tweejarige studie werden 76 kinderen (3–23 maanden) met matige tot ernstige AD intermitterend behandeld met pimecrolimus bij beginnende opvlammingen.⁷

• Bijwerkingen waren mild en kwamen overeen met typische kinderziekten: nasofaryngitis (45,1%), koorts (41,8%), hoesten (29,7%) en diarree (18,7%). Er werden geen reacties op de plaats van aanbrengen gemeld. De hoeveelheid bacteriële en virale huidinfecties was vergelijkbaar met dat van studies met conventionele therapie.
• Opvallend: het aantal bijwerkingen nam af in het tweede jaar.

2. SAM-studie – gemiddeld 2,8 jaar

In deze dubbelblinde studie bij 1.091 kinderen van tussen de 3 tot 18 maanden met recent gediagnosticeerde AD werd pimecrolimus vergeleken met placebo, met daarna een open-labelfase.⁸

• Na drie dagen was rescuebehandeling met fluticason toegestaan.

• De frequentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de pimecrolimusgroep en de controlegroep. Tijdens de studie kreeg 8,1% van de pimecrolimusgebruikers te maken met een ernstige bijwerking tegenover 7,4% in de controlegroep.
• De meeste bijwerkingen betroffen milde infecties van de bovenste luchtwegen, otitis media en nasofaryngitis.

3. PEER-studie – gemiddeld 3,6 jaar

De PEER post marketing cohortstudie onderzocht het risico op maligniteiten bij langdurig intermitterend gebruik van pimecrolimus bij 7.457 kinderen van 2 tot 17 jaar.⁹

• Totale blootstellingsduur van 26.792 persoonsjaren.

• Vijf maligniteiten werden vastgesteld (twee leukemieën, twee lymfomen, één osteosarcoom), resulterend in een gestandaardiseerde incidentieratio (SIR) van 1,2 (95% BI 0,5-2,8) voor alle maligniteiten bij elkaar. Voor lymfoom was de SIR 2,9 (95% BI 0,7-11,7) en voor leukemie 2,0 (95% BI 0,5-8,2). Geen van deze bevindingen waren significant. Opvallend was dat geen enkel geval van huidkanker werd gemeld.
• Er werd dus geen significant verhoogd risico op maligniteiten gevonden bij gebruik van pimecrolimus.

4. APPLES-studie – 10 jaar – bij tacrolimus

Deze prospectieve cohortstudie volgde 7.954 kinderen (gem. leeftijd 7,1 jaar) die tacrolimus gebruikten gedurende tien jaar.¹⁰

• Totale blootstelling: 44.629 persoonsjaren.
• Zes maligniteiten vastgesteld, SIR: 1,01 (95% BI 0,37–2,20). Geen lymfomen vastgesteld. Daarmee werd geconcludeerd dat er geen verhoogde kans op het ontwikkelen van maligniteiten was.

Hoewel deze studie betrekking had op tacrolimus en geen zuigelingen includeerde, is de klinische relevantie groot: eerdere vergelijkende studies tonen namelijk aan dat pimecrolimus 1% en tacrolimus 0,03% bij kinderen met milde tot matige AD vergelijkbaar zijn in effectiviteit en veiligheid.³

Terughoudendheid herzien: van black box naar brede toepassing

Bovenstaande studies laten een positief veiligheidsprofiel zien voor pimecrolimus, wat eerdere zorgen over de veiligheid inmiddels heeft weggenomen. Bij de introductie van TCI’s was er namelijk terughoudendheid over langdurig gebruik, vooral bij jonge kinderen. In 2005 waarschuwde de Amerikaanse FDA—op basis van dieronderzoek met orale TCI’s—voor een mogelijk verhoogd risico op maligniteiten zoals lymfomen en huidkanker. Deze waarschuwing leidde tot een black box warning en het advies om TCI’s alleen als tweedelijnsbehandeling toe te passen, en niet onder de leeftijd van twee jaar.¹¹ Hoewel de zorgen voortkwamen uit dierstudies met hoge orale doseringen en dus niet topicaal gebruik, nam ook de EMA dit standpunt over.¹²

Conclusie

Pimecrolimus is een veilige en effectieve behandeloptie voor milde tot matige AD bij jonge kinderen en zuigelingen vanaf drie maanden, met name ter voorkoming van opvlammingen, op gevoelige huidzones en wanneer langdurig gebruik van corticosteroïden onwenselijk is. De PETITE-studie levert robuust bewijs voor veiligheid, effectiviteit én een corticosteroïdsparend effect bij zuigelingen vanaf drie maanden.^5,6

Naast de gegevens uit de PETITE-studie bevestigen vier aanvullende studies (Papp, SAM, PEER en APPLES) dat pimecrolimus langdurig veilig gebruikt kan worden. Er is geen overtuigend bewijs voor verhoogd risico op maligniteiten of verstoring van de immuunontwikkeling. Daarmee vormt pimecrolimus een betrouwbaar alternatief binnen het therapeutisch arsenaal voor jonge kinderen met atopische dermatitis.^5-10